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| 中國海洋大學(xué)在甲狀腺激素內(nèi)分泌系統(tǒng)的起源與演化領(lǐng)域取得新進(jìn)展 |
| http://www.rumandrelaxation.com 2026年2月16日 來源：華禹教育網(wǎng) |
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2月7日，中國海洋大學(xué)方宗熙海洋生物進(jìn)化與發(fā)育研究中心董波教授團(tuán)隊(duì)在國際知名學(xué)術(shù)期刊Nature Communications（《自然·通訊》）上發(fā)表了題為“Identification of protein precursor for thyroidhormone synthesis in basal chordate ascidian Styela clava”（甲狀腺激素合成前體蛋白在脊索動物柄海鞘中的鑒定）的研究論文。該研究首次在無脊椎動物中鑒定并功能驗(yàn)證了甲狀腺激素合成所必需的前體蛋白—類甲狀腺球蛋白（TG-like），為揭示甲狀腺內(nèi)分泌系統(tǒng)的起源與演化提供了重要科學(xué)依據(jù)。
甲狀腺激素在動物的生長發(fā)育、代謝調(diào)控以及生命周期轉(zhuǎn)換過程中發(fā)揮著核心調(diào)控作用。在脊椎動物中，TH的合成機(jī)制已被系統(tǒng)闡明，其中甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin，TG）作為激素合成的前體蛋白，為甲狀腺激素的生成提供關(guān)鍵的酪氨酸殘基，是該過程的核心分子。然而，盡管在多種無脊椎動物中已檢測到甲狀腺激素，并證實(shí)其在發(fā)育和變態(tài)過程中的重要功能，但是參與甲狀腺激素合成的關(guān)鍵前體蛋白始終未被鑒定，這一缺失長期制約了對甲狀腺激素合成分子基礎(chǔ)及甲狀腺內(nèi)分泌系統(tǒng)演化起源的認(rèn)識。
本研究以脊索動物——柄海鞘（Styela clava）為研究對象，綜合運(yùn)用免疫熒光、免疫共沉淀—質(zhì)譜鑒定、系統(tǒng)發(fā)育進(jìn)化分析、表達(dá)特征分析和體外碘化功能驗(yàn)證等研究手段，成功鑒定到柄海鞘體內(nèi)甲狀腺激素合成的前體蛋白，將其命名為類甲狀腺球蛋白（TG-like）。本研究發(fā)現(xiàn)，TG-like蛋白包含多個Tg1結(jié)構(gòu)域（脊椎動物TG蛋白中包含11個Tg1結(jié)構(gòu)域，圖1 a），與其他含Tg1結(jié)構(gòu)域的蛋白相比，TG-like與脊椎動物TG蛋白具有更近的親緣關(guān)系（圖1 b）。表達(dá)特征分析表明，Tg-like基因在柄海鞘早期發(fā)育過程中的時空表達(dá)特征與參與甲狀腺激素合成的關(guān)鍵基因高度一致，并在內(nèi)柱（柄海鞘成體甲狀腺激素合成的結(jié)構(gòu)）的甲狀腺同源區(qū)呈現(xiàn)特異性表達(dá)（圖1 c）。體外碘化實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，TG-like蛋白具備為甲狀腺激素合成提供激素生成位點(diǎn)的能力（圖1 d）。
研究團(tuán)隊(duì)建立了柄海鞘體內(nèi)RNAi敲降實(shí)驗(yàn)體系，發(fā)現(xiàn)敲降Tg-like基因后，柄海鞘幼蟲體內(nèi)的甲狀腺激素（T3和T4）水平顯著降低（圖1 e），幼蟲在變態(tài)發(fā)育過程中尾部收縮、器官形成及體態(tài)延伸等關(guān)鍵發(fā)育事件均明顯受阻（圖1 f）。值得注意的是，外源性補(bǔ)充甲狀腺激素能夠有效營救Tg-like基因敲降所導(dǎo)致的發(fā)育缺陷和異常表型（圖1 f）。上述結(jié)果表明，Tg-like基因通過參與甲狀腺激素的合成，對柄海鞘的變態(tài)發(fā)育過程發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。
圖1. 柄海鞘Tg-like基因的鑒定和功能驗(yàn)證。（a）人類TG蛋白和柄海鞘TG-like蛋白的結(jié)構(gòu)域示意圖。（b）柄海鞘TG-like蛋白與脊椎動物TG蛋白親緣關(guān)系較近。（c）Tg-like基因在柄海鞘幼蟲和成體內(nèi)柱中的表達(dá)模式。（d）碘化實(shí)驗(yàn)證明TG-like蛋白為甲狀腺激素合成提供激素生成位點(diǎn)。（e）敲降Tg-like基因后，柄海鞘體內(nèi)甲狀腺激素（T3和T4）水平下降。（f）敲降Tg-like基因后，柄海鞘幼蟲尾部收縮受阻，外源性添加T3能夠營救該表型。
此外，研究團(tuán)隊(duì)在海鞘幼蟲軀干前端中部鑒定到一個內(nèi)陷的“類濾泡狀結(jié)構(gòu)”（圖2 a），該結(jié)構(gòu)由3-5個細(xì)胞構(gòu)成，內(nèi)部高度富集甲狀腺激素及TG-like等參與TH合成的關(guān)鍵蛋白（圖2 b），其組織形態(tài)和分子組成與脊椎動物甲狀腺濾泡高度相似。敲降Tg-like基因后，該類濾泡狀結(jié)構(gòu)中甲狀腺激素信號消失，其結(jié)構(gòu)完整性亦受到嚴(yán)重破壞。上述結(jié)果表明，該類濾泡狀結(jié)構(gòu)是海鞘幼蟲中甲狀腺激素合成與儲存的主要場所，代表了一種原始的“甲狀腺濾泡”形態(tài)。
圖2. 柄海鞘幼蟲的類濾泡狀結(jié)構(gòu)。（a）類濾泡狀結(jié)構(gòu)的模式圖。（b）甲狀腺激素合成的基因表達(dá)于類濾泡狀結(jié)構(gòu)中。
在分子演化層面，研究人員基于柄海鞘TG-like蛋白的結(jié)構(gòu)特征，而非單純的一級序列相似性，在兩側(cè)對稱動物的主要類群中均預(yù)測到具有相似結(jié)構(gòu)特征的TG-like蛋白，支持甲狀腺激素內(nèi)源性合成機(jī)制在兩側(cè)對稱動物中可能具有古老且保守的演化起源。
董波教授團(tuán)隊(duì)長期以海鞘為研究對象，專注于變態(tài)發(fā)育調(diào)控機(jī)制的研究。2020年，研究團(tuán)隊(duì)在Molecular Ecology Resources期刊上首次發(fā)布了高入侵性海鞘柄海鞘（Styela clava）的多組學(xué)數(shù)據(jù)，揭示了甲狀腺激素信號通路對其變態(tài)發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)控作用；2024年，團(tuán)隊(duì)在Science Advances期刊上首次發(fā)表了柄海鞘內(nèi)柱的空間單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了內(nèi)柱結(jié)構(gòu)中甲狀腺同源細(xì)胞的存在及其分化軌跡。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)在本研究中首次在無脊椎動物中系統(tǒng)鑒定并功能驗(yàn)證了甲狀腺激素合成的前體蛋白，填補(bǔ)了無脊椎動物甲狀腺激素生物合成機(jī)制研究領(lǐng)域的關(guān)鍵空白，對理解甲狀腺內(nèi)分泌系統(tǒng)的起源、演化及其功能形成具有重要理論意義。
方宗熙海洋生物進(jìn)化與發(fā)育研究中心董波教授為論文的通訊作者，博士后張金和楊立昆副教授為論文的共同第一作者，碩士研究生馬昀、隗建凱教授、于海燕副教授，以及來自慕尼黑亥姆霍茲中心的Brice Beinsteiner博士和沖繩科學(xué)技術(shù)大學(xué)院大學(xué)的Vincent Laudet教授亦對本研究有重要貢獻(xiàn)。本研究工作得到國家自然科學(xué)基金、嶗山實(shí)驗(yàn)室科技創(chuàng)新項(xiàng)目、山東省博士后創(chuàng)新項(xiàng)目、山東省自然科學(xué)基金和山東省泰山學(xué)者計(jì)劃的支持。
文/圖：張金
張金（左）與楊立昆
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-69290-7
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