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| 開(kāi)門(mén)紅︱浙江大學(xué)迎來(lái)了農(nóng)歷新年的首篇《自然》 |
| http://www.rumandrelaxation.com 2026年2月21日 來(lái)源：浙江大學(xué) |
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浙江大學(xué)迎來(lái)了農(nóng)歷新年的首篇《自然》
這篇論文的投稿，恰好就發(fā)生在一年前的大年初一�？鐚W(xué)科團(tuán)隊(duì)歷時(shí)一年的堅(jiān)守和突破，見(jiàn)證了一項(xiàng)全新技術(shù)路線的誕生——G蛋白偶聯(lián)受體跨膜調(diào)節(jié)蛋白（GPCR Exoframe Modulator，GEM）。
什么是GPCR？它有怎樣的重要性？作為人體最大的“信號(hào)接收器”，GPCR分布在全身各大組織內(nèi)，通過(guò)七條跨膜螺旋，調(diào)控著感覺(jué)、情緒、心血管、代謝等幾乎所有關(guān)鍵的生命過(guò)程。
針對(duì)這一重要的信號(hào)樞紐，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院、良渚實(shí)驗(yàn)室張巖團(tuán)隊(duì)與計(jì)算機(jī)學(xué)院章敏團(tuán)隊(duì)開(kāi)展交叉合作，提出了一種“外骨骼式”的受體調(diào)控思路，精準(zhǔn)調(diào)控受體功能。他們又將GEM模塊作為“外骨骼裝甲”，與GPCR本體進(jìn)行融合，使經(jīng)典意義上“七次跨膜螺旋”，擴(kuò)展為九次甚至十三次，從而調(diào)控GPCR受體的信號(hào)輸出方式及其相應(yīng)功能。
這個(gè)以《De novo Design of GPCR Exoframe Modulators》為題的成果，展示了人工智能在膜蛋白設(shè)計(jì)與功能重構(gòu)方面的實(shí)際能力，為理解和利用GPCR的調(diào)控潛力提供了一種新的技術(shù)路徑。
本研究的第一作者為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院“醫(yī)藥+X”多學(xué)科交叉博士研究生程詩(shī)卓，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院郭嘉、周云利、羅序梅，蘇州大學(xué)藥學(xué)院張谷芳。通訊作者為張巖和章敏。
GPCR作為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的核心組成部分，可視作細(xì)胞的“信號(hào)中轉(zhuǎn)站”，也是全球超三成上市藥物的藥物靶點(diǎn)。在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，GPCR獨(dú)特的七次跨膜螺旋結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生類(lèi)似“蹺蹺板”的構(gòu)象變化，將外界刺激轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)生物學(xué)信號(hào)。
“目前，絕大多數(shù)靶向GPCR的藥物設(shè)計(jì)，都是圍繞該類(lèi)蛋白上被稱(chēng)為‘正構(gòu)口袋’的天然配體結(jié)合位點(diǎn)展開(kāi)的�！睆垘r介紹，“這個(gè)位點(diǎn)可以看作受體的‘啟動(dòng)按鈕’，藥物通過(guò)按下或松開(kāi)這個(gè)按鈕來(lái)發(fā)揮作用�！�
然而，在臨床上，已知上百種由基因突變導(dǎo)致的疾病，會(huì)導(dǎo)致GPCR這一“信號(hào)接收器”的零件發(fā)生卡滯或錯(cuò)位。對(duì)患者而言，這類(lèi)結(jié)構(gòu)性功能障礙往往意味著長(zhǎng)期而頑固的癥狀負(fù)擔(dān)。遺憾的是，傳統(tǒng)圍繞正構(gòu)口袋設(shè)計(jì)的藥物往往難以修復(fù)此類(lèi)結(jié)構(gòu)性的功能損傷，因此常常面臨療效有限的困境。
“人體內(nèi)存在著800多種不同的GPCR，但目前被證實(shí)能夠直接參與GPCR功能調(diào)控的跨膜蛋白，只有三到四種�！睆垘r指出。這一對(duì)比讓團(tuán)隊(duì)意識(shí)到，GPCR廣闊的跨膜區(qū)域中，仍存在著大片尚未被系統(tǒng)探索的空間。
由此，團(tuán)隊(duì)提出一個(gè)大膽的設(shè)想：不再只盯著正構(gòu)口袋這一傳統(tǒng)“按鈕”，而是從GPCR跨膜域著手，嘗試設(shè)計(jì)人工跨膜蛋白，為受體的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)加裝一副可定制、可編程的“裝甲”，來(lái)精準(zhǔn)調(diào)控GPCR的功能。
“既然人工智能生成文字、圖片和可溶蛋白已經(jīng)十分常見(jiàn)，那為什么不能也用來(lái)生成跨膜蛋白呢！”張巖這樣形容當(dāng)時(shí)的想法。正是在這樣的背景下，他找到計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院的人工智能專(zhuān)家章敏，開(kāi)始了一場(chǎng)面向膜蛋白“無(wú)人區(qū)”的跨學(xué)科探索。
蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域中，“從頭設(shè)計(jì)”（De novo Design）通常較為困難。其目的是在沒(méi)有天然結(jié)構(gòu)、序列模板的參考下，設(shè)計(jì)出自然界中不存在、又具有特定功能的蛋白質(zhì)。相比于對(duì)已有蛋白的改造與更新，該任務(wù)更加考驗(yàn)研究人員和算法模型對(duì)蛋白質(zhì)的理解。
“在計(jì)算機(jī)學(xué)科的研究思路下，我們需要把一個(gè)看似簡(jiǎn)單的需求進(jìn)行系統(tǒng)性拆解，將其轉(zhuǎn)化為人工智能可以分步實(shí)現(xiàn)的功能模塊。”章敏介紹，設(shè)計(jì)蛋白就像搭積木，一層一層、循序漸進(jìn)地構(gòu)建各個(gè)層級(jí)，最終實(shí)現(xiàn)整體功能。
此前，幾乎沒(méi)有針對(duì)膜蛋白跨膜區(qū)開(kāi)展蛋白設(shè)計(jì)的成熟范例可循，團(tuán)隊(duì)也缺乏可直接借鑒的經(jīng)驗(yàn)。真正的困難，并不只是“做出一個(gè)新的蛋白”，而在于：必須先回答一個(gè)更根本的問(wèn)題——GPCR在完成“感知—構(gòu)象變化—信號(hào)輸出”的過(guò)程中，哪些跨膜界面真正參與了這一機(jī)械式的運(yùn)動(dòng)，又有哪些位置最有可能影響信號(hào)的走向。只有在理解這些結(jié)構(gòu)機(jī)制的基礎(chǔ)上，才知道“外骨骼”應(yīng)該加在什么地方、以什么方式介入。
因此，GEM并不是憑空“生成”的產(chǎn)物。設(shè)計(jì)的起點(diǎn)，是團(tuán)隊(duì)多年積累的GPCR結(jié)構(gòu)與功能研究經(jīng)驗(yàn)。團(tuán)隊(duì)首先構(gòu)建了一種計(jì)算“探針”，對(duì)受體跨膜表面那些傳統(tǒng)小分子藥物難以觸及的區(qū)域進(jìn)行系統(tǒng)掃描，將原本模糊的“無(wú)人區(qū)”轉(zhuǎn)化為可被解析的結(jié)構(gòu)空間，逐步鎖定潛在的結(jié)合界面與調(diào)控節(jié)點(diǎn)。
在此基礎(chǔ)上，結(jié)合蛋白質(zhì)的序列、折疊、結(jié)合位點(diǎn)、構(gòu)象等多種復(fù)雜因素，團(tuán)隊(duì)運(yùn)用生成式擴(kuò)散模型等技術(shù)，并教給人工智能一種叫做“結(jié)構(gòu)提示”的策略，讓它在沒(méi)有任何天然模板參考的情況下，生成不同功能的高置信度蛋白結(jié)構(gòu)，再進(jìn)一步通過(guò)細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)、冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析等技術(shù)，驗(yàn)證其功能與結(jié)構(gòu)合理性。
兩個(gè)團(tuán)隊(duì)緊密配合，接力推進(jìn)�；谠贕PCR領(lǐng)域的扎實(shí)積累，研究人員圍繞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵構(gòu)象變化，開(kāi)發(fā)了位點(diǎn)導(dǎo)向插入、預(yù)占位點(diǎn)阻斷和功能構(gòu)象誘導(dǎo)三種結(jié)構(gòu)提示策略，最終構(gòu)建出能夠精確結(jié)合GPCR特定表位、穩(wěn)定特定構(gòu)象的跨膜蛋白部件，并在實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了正向激活、負(fù)向抑制以及偏向性調(diào)控等不同功能。
“研究初始階段，我跟著實(shí)驗(yàn)室?guī)熜珠_(kāi)展結(jié)構(gòu)組學(xué)的研究，熟悉了GPCR受體的性質(zhì)特點(diǎn)，為后續(xù)的設(shè)計(jì)打下理論基礎(chǔ)�！弊鳛橛�(jì)算機(jī)背景、與醫(yī)學(xué)學(xué)科交叉培養(yǎng)的博士生，程詩(shī)卓一周要分別在醫(yī)學(xué)組、計(jì)算機(jī)組和交叉組開(kāi)三次組會(huì)，學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)知識(shí)、夯實(shí)計(jì)算機(jī)技能并不斷和導(dǎo)師們頭腦風(fēng)暴。
與雙方團(tuán)隊(duì)的密切交流，幫助他把神秘的生物遺傳密碼轉(zhuǎn)化為有邏輯規(guī)律的計(jì)算機(jī)語(yǔ)言。令人驚喜的是，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這套體系賦予蛋白設(shè)計(jì)的“可控能力”遠(yuǎn)超預(yù)期。
“我們不僅設(shè)計(jì)出了讓受體‘關(guān)機(jī)’、‘開(kāi)機(jī)’或產(chǎn)生偏向性信號(hào)的模塊，甚至能讓它具備一定的可編程性�！闭旅艚榻B，基于這套平臺(tái)，以后能像設(shè)計(jì)電路一樣，把這些模塊拼裝成生物“邏輯門(mén)”，精準(zhǔn)地對(duì)細(xì)胞信號(hào)進(jìn)行重新編程。
實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，人工智能設(shè)計(jì)的精度達(dá)到了驚人的1.0埃，這意味著人工設(shè)計(jì)的蛋白與實(shí)際解析的結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)了“嚴(yán)絲合縫”的原子級(jí)契合。所設(shè)計(jì)的蛋白能夠?qū)⑹荏w穩(wěn)定在特定功能構(gòu)象，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)信號(hào)通路的精準(zhǔn)調(diào)節(jié)。
“我們把這個(gè)部件命名為外骨骼蛋白——GEM�！睆垘r說(shuō)，“如果把GPCR比作有八百種變化的‘孫悟空’，那GEM就像‘緊箍咒’。它不是受體本身的一部分，卻剛好套在最關(guān)鍵的位置上，可以限制或引導(dǎo)它的動(dòng)作方式�！�
“當(dāng)受體因?yàn)橥蛔儭咂恕兊檬ъ`甚至‘失控’時(shí)，這個(gè)‘緊箍’能幫助它回到正常的工作狀態(tài)；而對(duì)于那些本來(lái)就活性過(guò)強(qiáng)的受體，GEM也能起到適度抑制的作用�！睆垘r解釋說(shuō)，“我們希望通過(guò)這種方式，為一類(lèi)長(zhǎng)期缺乏有效干預(yù)手段的GPCR功能障礙疾病，比如部分帕金森樣綜合征，提供新的治療思路�！�
在這項(xiàng)研究中，GEM所展示的是一種不同于傳統(tǒng)藥物的新路徑——為受體提供一種可被設(shè)計(jì)的“行為約束”，使其在保持原有感知能力的同時(shí)，以新的方式作出回應(yīng)。同時(shí)，研究建立起AI驅(qū)動(dòng)的膜蛋白功能設(shè)計(jì)平臺(tái)，為理解和利用生命信號(hào)系統(tǒng)提供了全新的視角。
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